A Top-Down Approach for Finding Affected Pathway Subnetworks in Type 2 Diabetes

Abstract

Diyabet (Diabetes Mellitus, DM), insülin üreten pankreas beta hücrelerindeki fonksiyon bozukluğu, insülin direnci veya insülinin işlevselliğinin bozulması ile meydana gelen bir tür metabolik bozukluktur. Diyabet vakalarının %90'ını oluşturan Tip 2 Diyabet (T2D) ise, çok faktörlü karmaşık bir hastalıktır. Son yıllarda, genom boyu ilişkilendirme (genome-wide association, GWA) analizleri ile, T2D riski ile ilişkili genetik varyantlar başarıyla tespit edilmiştir. Ancak, geleneksel GWA çalışmaları buzdağının görünen kısmındaki tek nükleotid polimorfizmlerine (SNPs) odaklanırken, bu çalışmalarda tespit edilememiş varyasyonların ortaya çıkarılması için, GWA çalışmaları sonrasında yeni analiz yöntemlerine ihtiyaç vardır. Önceki çalışmamızda, insan protein-protein etkileşim ağını, bilinen biyolojik yolakları ve potansiyel SNP’leri beraber analiz ederek, hastalıkla ilişkili markör yolakları belirleyen bir GWA çalışması sonrası analiz metodolojisi geliştirmiştik. Bu çalışmada, geliştirdiğimiz bu yöntemin üzerine farklı in-siliko yaklaşımları ekleyerek, T2D’de etkilenen protein alt ağlarına ilaveten, yolak alt ağlarını bulmayı ve sonuç olarak T2D ile ilişkili moleküler mekanizmaların aydınlatılmasını hedefledik. Geliştirdiğimiz bu yöntemle, 12.931 hasta ve 57.196 sağlıklı bireyi içeren T2D GWA çalışması meta analiz verisini analiz ettik. Burada sunduğumuz yaklaşım hem etkilenen yolağın önem derecesini hem de yolağın komşu yolaklarla topolojik ilişkisini temel alır. Yöntemimizin fonksiyonel zenginleştirme aşamasında, hipergeometrik test ile önemli yolaklar elde edilmiş ve gen-yolak matrisi oluşturulmuştur. Daha sonra yolak-yolak benzerlik ilişkisi Jakard indeksi kullanılarak hesaplanmıştır. Bu benzerlik matrisinden elde edilen skorlar kullanılarak yolak-yolak ağı oluşturulmuş ve alt ağ arama algoritmaları ile hastalıkla ilişkili yolak modülleri elde edilmiştir. Sonuç olarak, T2D oluşumunda potansiyel rolü olabilecek gen, yolak alt ağları belirlenmiş, etkilenen yolakların ilişkili olduğu kategoriler ve sınıflar tespit edilmiştir.Diabetes Mellitus (DM) is a metabolic disorder caused by dysfunction of insulin-producing pancreatic beta cells, insulin resistance, or impairment of insulin functionality. Type 2 Diabetes Mellitus (T2D) is a complex multifactorial disease that accounts for 90% of diabetes cases. In recent years, genome-wide association studies (GWAS) have successfully identified genetic variants associated with T2D risk. However, while conventional GWAS analyses focus on ‘the tip of the iceberg’ single nucleotide polymorphisms (SNPs), new analysis methods are needed to uncover hidden variations in these studies. In our previous study, we developed a post-GWAS analysis methodology to find diseaseassociated marker pathways by integrating human proteinprotein interaction network, known biological pathways and potential SNPs. In this study, via adding different in-silico approaches to our methodology, we aim to identify affected pathway subnetworks and affected pathway clusters in addition to the affected protein subnetworks in T2D, and consequently to enlighten molecular mechanisms of T2D. Using this proposed method, we analyzed T2D GWAS meta-analysis data including 12.931 cases ve 57.196 controls. The approach we presented here is based on both the significance value of affected pathway and its topological relationship with other neighbor pathways. In the functional enrichment stage of our method, important pathways were obtained using hypergeometric test and gene-pathway matrix was formed. Then pathway-pathway similarity values were calculated using Jaccard index. Using the scores obtained in the similarity matrix, pathway-pathway network was constructed, and disease-related pathway modules were obtained using subnetwork search algorithms. As a result, genes, pathways and pathway subnetworks that might have a potential role in T2D development were identified, and the categories and classes that are related with these affected pathways were determined.