Investigation of Aurora Kinaz b as a Potential Therapeutic Target in Cancer Treatment

Abstract

Kanser, kontrolsüz hücre çoğalması ile karakterize bir hastalıktır. Geleneksel kemoterapi bir dereceye kadar başarılı olmasına rağmen, yüksek toksisite, tedavi direnci ve tekrarlama riski klinik başarıyı engellemektedir. Bu nedenle, hedefe yönelik tedavi stratejilerilerin geliştirilmesi önem arz etmektedir. Hücre döngüsü düzenleyicileri gibi belirli protein kinazların hücresel ifadelerindeki değişiklikler, kanser malignitesine katkıda bulunmaktadır. Hücre döngüsü düzenleyicilerinden biri olan Aurora Kinazlar (AURK), serin/treonin kinaz ailesine mensuptur ve insanda AURKA, AURKB ve AURKC olmak üzere üç çeşittir. AURK'lar kolorektal adenokarsinom (CRC) dahil olmak üzere çeşitli kanserlerde aşırı eksprese edilmektedir. AURKB, CRC'de klinikopatolojik parametreler ve kötü sağkalım ile ilişkilidir, ve inhibisyonu mitotik bozukluklara ve apoptoza yol açmaktadır. Bu çalışmada, seçici AURKB inhibitörlerinden BI 831266 molekülünün hem tek başına hem de sisplatinle kombine halde, DLD-1 kolorektal kanser hücreleri üzerindeki sitotoksik etkileri MTT, 2D-klonojenik sağkalım, yara iyileşme, PI hücre döngüsü ve akış sitometrik Annexin V/PI boyama ile araştırılmıştır. Kombinasyon indeksleri (CI) CompuSyn yazılımı ile hesaplanmıştır. BI 831266, 48 saatlik uygulamada DLD-1 hücre canlılığını, proliferasyonunu ve migrasyonunu baskılamış; sisplatinle uygulandığında daha güçlü sitotoksik etkiler göstermiştir. BI 831266, G2/M fazında mitotik duraklamaya ve orta düzeyde apoptoza neden olmuş; bu etkiler sisplatin ile birlikte belirgin şekilde artmıştır. Sonuç olarak, bu çalışma BI 831266'nın sisplatin ile kombine halde, DLD-1 hücrelerinde canlılık, proliferasyon, migrasyon, hücre döngüsü ve apoptoz analizlerinde additif ve sinerjistik etkiler gösterdiğini ortaya koyan literatürdeki ilk çalışmadır. Bu bulgular, gelecekteki potansiyel antikanser tedavi stratejileri için önemli bir temel sunmaktadır.

Cancer is characterized by uncontrolled cell proliferation. Although chemotherapy has achieved clinical benefit, high toxicity and therapy resistance continue to impede treatment success. Therefore, targeted therapies gaining importance by reducing off-target toxicity. Changes in the cellular expression of specific proteins, such as cell cycle regulators, contribute to malignant phenotypes. Aurora Kinases (AURKs), cell cycle regulators, are serine/threonine kinases with three human isoforms: AURKA, AURKB, and AURKC. AURKs are overexpressed in various cancers, including colorectal cancer (CRC). AURKB overexpression correlates with clinicopathological parameters and poor survival in CRC and its inhibition leads to mitotic defects and apoptosis. This study investigated the cytotoxic effects of BI 831266, a selective AURKB inhibitor, alone and in combination with cisplatin on DLD-1 colorectal cancer cells using MTT, 2D-clonogenic survival, wound-healing, PI Cell Cycle and Annexin V-FITC/PI Apoptosis assays. Combination index (CI) values were calculated by CompuSyn software. BI 831266 suppressed DLD-1 cell viability, proliferation and migration at 48h, and produced stronger cytotoxic effects when combined with cisplatin. BI 831266 induced G2/M mitotic arrest and moderate apoptosis, both of which increased substantially with cisplatin. As a result, this is the first study demonstrating that BI 831266, particularly in combination with cisplatin, exhibits both additive and synergistic effects on viability, proliferation, migration, cell-cycle, and apoptosis analyses in DLD-1 cells, supporting its potential as a future anticancer therapeutic strategy.