Kanser Tedavisi için HDAC6 ve ALK'yi Hedef Alan İkili Hsp90 İnhibitörlerinin İn Siliko Keşfi

Abstract

Isı şoku proteini 90 (Hsp90), histon deasetilaz 6 (HDAC6) ve anaplastik lenfoma kinaz (ALK), protein homeostazını ve hücresel süreçleri düzenlemedeki birbiriyle bağlantılı rolleriyle kanser araştırmalarında önemli terapötik hedeflerdir. Bu proteinlerin sitozolik kompleks içindeki etkileşimi, kanser hücresinin hayatta kalmasını ve ilerlemesini düzenlemede kritik bir rol oynar. Özellikle, güncel çalışmalar, Hsp90-HDAC6 veya Hsp90-ALK'nin eş zamanlı inhibisyonunun sinerjik etkiler üretebileceğini ve kötü huylu kanserlerle mücadele için umut verici bir terapötik potansiyel sunabileceğini vurgulamaktadır. Bu tezin amacı, hem Hsp90-HDAC6 hem de Hsp90-ALK proteinlerini inhibe edebilen potansiyel bileşikleri keşfetmektir. Bu amaçla, bir dizi in-silico hesaplama tekniği kullanıldı. Hsp90-HDAC6 bölümü için, ZINC veri tabanından benzerlik filtrasyonu ile 791 molekül ve COCONUT veri tabanından 5 kriterli Lipinski kuralı ile 361.179 bileşik Hsp90-ALK bölümü için seçildi. Seçilen ligandlar sorumlu protein yapıları üzerinde yerleştirmeye tabi tutuldu. Her iki hedefe karşı en iyi bağlanma skorlarını gösteren en iyi ligandlar, referanslarıyla birlikte daha ileri analizler için kullanıldı. Daha sonra, seçilen ligandlar üzerinde ADME tahmini ve moleküler dinamik simülasyonları gerçekleştirildi. Tüm analizlerin tamamlanmasının ardından, ayrıntılı bir in-silico değerlendirmesi, Hsp90-HDAC6 bölümünde ZINC27653366'nın ve Hsp90-ALK bölümünde CNP0264442.1'in en yüksek inhibitör potansiyelini gösterdiğini ve bunları en umut verici inhibitörler haline getirdiğini ortaya koydu.

Heat shock protein 90 (Hsp90), histone deacetylase 6 (HDAC6), and anaplastic lymphoma kinase (ALK) are crucial therapeutic targets in cancer research with their interconnected roles in regulating protein homeostasis and cellular processes. Interaction of these proteins within the cytosolic complex plays a critical role in regulating cancer cell survival and progression. Notably, current studies highlight that the simultaneous inhibition of Hsp90-HDAC6 or Hsp90-ALK can produce synergistic effects and offer a promising therapeutic potential for combating malignant cancers. The objective of this thesis was to explore potential compounds that can inhibit both Hsp90-HDAC6 and Hsp90-ALK proteins. Therefore, a number of in-silico computational techniques were employed. For the Hsp90-HDAC6 part, 791 molecules with similarity filtration from the ZINC database and 361,179 compounds with Lipinski rule of 5 criteria from the COCONUT database were selected for the Hsp90-ALK part. All of them were subjected to docking on responsible protein structures. The top ligands demonstrating the best binding scores against both targets, along with their references, were selected for further analysis. Subsequently, ADME prediction and molecular dynamics simulations were conducted on the selected ligands. Upon completion of all analyses, a detailed in-silico evaluation revealed that ZINC27653366 and CNP0264442.1 exhibited the highest inhibitory potential for Hsp90-HDAC6 and Hsp90-ALK, respectively, making them the most promising inhibitors.