Cytotoxic Effects of Resveratrol and Its Combinations with Ceramide Metabolism Inhibitors on FLT3 Positive Acute Myeloid Leukemia

Abstract

Sfingolipidler hücre büyümesi ve çoğalmasını kontrol ederek hücrenin yaşam veya ölüm arasındaki kararını belirlemektedir. Büyümeyi baskılayıcı etkisi olan de novo yol izi veya salvage yol izi ile sentezlenen seramid sfingozin kinaz (SK) ve glukosil seramid sentaz (GSS) enzimleri tarafından sırasıyla hücre çoğalmasını destekleyici sfingozin-1-fosfat (S1F) ve glukozil seramide (GS) dönüştürülmektedir. Bu çalışmada, resveratrolün FLT3‟yi aşırı ifade eden THP-1 ve OCI-AML3 hücreleri üzerindeki terapötik potansiyeli seramid metabolizmasının farmakolojik olarak hedeflenmesi ile araştırılmıştır. Resveratrol, SK inhibitörü (SKI II), GSS inhibitörü (PDMP) ve resveratrolün inhibitörler ile kombinasyonlarının THP-1 ve OCI-AML3 hücreleri üzerindeki sitotoksik etkileri konsantrasyona ve zamana bağlı olarak MTT hücre canlılık testi ile saptanmıştır. Resveratrolün apoptotik etkisi aneksin-V/PI ikili boyaması yapılarak akım sitometresi ile belirlenmiştir. Resveratrol her iki hücrede hücre canlılığını azaltmış ve apoptozu indüklemiştir (p<0.05 anlamlı olarak değerlendirilmiştir). Resveratolün SK ve GSS inhibitörleri ile kombinasyonlarının 48 saatlik muamele sonucu sinerjistik sitotoksik etki gösterdiği belirlenmiştir (p<0.05). Elde edilen bu sonuçlar, resveratrolün FLT3‟yi aşırı ifade eden AML‟de seramid metabolizmasını hedefleyerek etki gösterebileceğini literatürde ilk defa göstermiştir ve çalışma mekanistik olarak araştırılabilecektir.