Doktora Tezleri
Permanent URI for this collectionhttps://hdl.handle.net/20.500.12573/5800
Browse
5 results
Search Results
Doctoral Thesis Multipl Skleroz ve Bilişsel Bozuklukta Çok Hedefli Farmasötik İlaçları Test Etmek için Beyin Organoidi Modelinin Geliştirilmesi ve Beyin Organoidi Oluşturulması için Alternatif Ekstraselüler Matrisin İncelenmesi(2025) Acar, Büşra; Şen, Alaattin; Demirtaş, Tuğrul TolgaBeyin organoidleri, immün aracılı nörodejeneratif hastalıkların modellenmesi için değerli bir platform sunar. Merkezi sinir sistemini hedef alan otoimmünite, nöroenflamasyon ve demiyelinizasyon ile karakterize edilen multipl skleroz (MS), güçlü in vitro modellerden ve etkili tedavi seçeneklerinden yoksundur. Bu eksiklikleri gidermek amacıyla, ticari ekstraselüler matriks (Matrigel) ve metakrilatlı jelatin (JelMA) kullanılarak MS modellenmiş beyin organoidleri oluşturulmuş; LPS uygulaması ile MS patolojisi indüklenmiş ve fingolimod türevleri terapötik potansiyelleri açısından incelenmiştir. Bulgular ışık ve immünofloresan mikroskobu, Raman spektroskopisi, qRT-PCR ve ELISA ile analiz edilmiştir. Sonuçlara göre, JelMA'nın, farklı hücre organizasyonları sergilemesine rağmen, astrositler, nöral projenitör hücreler ve olgun nöronlar gibi çeşitli nöron tiplerine sahip beyin organoidleri oluşturmakta Matrigel kadar etkili olduğu belirlenmiştir. LPS ile MS modeli başarıyla indüklenmiş; bu da miyelinleşmede azalma (CNPaz'da 2,4 kat) ve inflamasyonda artış (IBA1'de 1,7 kat, GFAP'ta 1,6 kat, NF-κB'de 4,4 kat ve IL-6'da 6,7 kat) ile sonuçlanmıştır. Test edilen bileşiklerden en az biri, ST-1505, miyelinleşmeyi artırdığı (MBP'de 2,9 kat), inflamasyonu azalttığı (GFAP'ta 2,6 kat, TNF-α'da 4 kat, FOXP3'te 2,3 kat, CSF-1'de 2,5 kat) ve bilişsel bozulma ile ilişkili belirteçlerini düşürdüğü (TAU, 1,9 kat) için umut verici bir ilaç adayı olarak öne çıkmıştır.Doctoral Thesis Akut Miyeloid Lösemiyi Hedeflemek için in Silico ve in Vitro Çalışmalar Kullanılarak Dalak Tirozin Kinaz Enziminin SH2 Alanının Araştırılması(2025) Şansaçar, Merve; Akçok, Emel Başak GencerAkut Miyeloid Lösemi (AML), genetik ve epigenetik anormalliklerle karakterize klonal bir malignitedir ve bu karmaşık hastalıkta potansiyel bir terapötik hedef olarak ortaya çıkan moleküllerden biri, amino terminalinde iki SH2 alanı ve bunu takip eden katalitik olarak aktif bir kinaz alanından oluşan Dalak Tirozin Kinaz'dır (Syk). Kansere yol açan anormal proteinlerin aktivasyonunu önlemek için kanser tedavi yöntemlerinde yapılan son çalışmalar, aktif kinaz alanlarına ek olarak SH2 alanlarının da önemli hedefler olduğunu ortaya koymuştur. Bu çalışmada, aday inhibitörler, COCONUT ve ENAMINE olmak üzere iki kütüphanenin taranmasıyla in silico çalışmalar yoluyla tanımlanmıştır. Daha sonra ENAMINE kütüphanesinden seçilen iki aday inhibitör (Z260816155 ve z2155444005) için in vitro bağlanma testleri yürütülmüş ve bağlanma, FRET teknolojisi ve Diferansiyel Taramalı Florimetri Testi (DSF) kullanılarak HEK293 hücrelerinde in vitro olarak doğrulanmıştır. Son olarak, amaç, AML hücrelerinde Syk'nin SH2 bölgelerini hedef alarak protein-protein etkileşimlerini inhibe etmenin biyolojik aktivitelerini araştırmaktır. Aday inhibitörler, THP-1 ve HL-60 hücrelerinde düşük mikromolar konsantrasyonlarda (1-25 µM) hücre canlılığını azaltmış ve kontrol hücrelerine kıyasla ilişkili bir şekilde apoptozu indükleyerek hücre döngüsünün durmasına neden olmuştur Ayrıca, TNF-α ve IL-1β gen ekspresyonunu modüle etmiş ve anti-apoptotik proteinler Bcl-2 ve Bcl-xL'yi etkili bir şekilde baskılamışlardır.Doctoral Thesis Yeni Nesil Bir Kardiyak Yamanın Hazırlanması ve Karakterizasyonu(2024) Yürük, Adile; İşoğlu, İsmail AlperDünya genelinde ölümlerin büyük çoğunluğunu kardiyovasküler hastalıklar (KVH) oluşturmaktadır, KVH kaynaklı miyokard hasarları kalpte mekanik, elektriksel ve yapısal işlev bozukluklarına sebep olmaktadır. Bu sebepten kardiyak yamalar miyokard hasarlarının tedavisinde umut vadetmektedir. Bu tez çalışmasında, ilk katmanı hücresizleştirilmiş perikardın poli-anilin (PANI) nanopartikülleri ile kaplanması ile, ikinci katman ise büyüme faktörü ve alıç özütü içeren poli (laktik-ko-glikolik asit (PLGA))/jelatin elektroeğrilmiş membrandan oluşmaktadır. İkinci katman için membranların fiber çapları 850-1200 nm arasında elde edilmiş ve 28 gün boyunca kontrollü salınım davranışı sergilemişlerdir. Katmanlar hazırlanıp karakterize edildikten sonra biyouyumlu bir doku yapıştırıcısı ile entegre edilmiştir. Çift katmanlı kardiyak yama, 9.093±8.6x10⁻⁴ S/cm iletkenlik, 331±65.1 APTT süresi antikoagülan özellik, 22.70±6.33 MPa çekme dayanımı, %53.58±10.63 uzama oranı, %0.421±0.191 hemoliz oranı ve kardiyomiyosit hücreleri ile %90'dan fazla hücre canlılığı göstermiştir. Tezin son bölümünde, kardiyak yamanın etkinliği sıçan miyokard enfarktüsü (MI) modelinde 28 gün için incelenmiştir. Yama uygulanan gruplar MI grubu ile karşılaştırıldığında fraksiyonel kısalma oranının %44.35'ten %50.46'ya ve ejeksiyon fraksiyonunun %80.73'ten %87.99'a yükseldiğini gösteren kardiyak fonksiyonlarda iyileşme sergilemiştir. Kalp kesitleri, Hematoksilen-Eozin (H&E) ve Masson Trikom boyama yöntemleriyle histolojik olarak incelenmiş, tüm gruplar için miyokard hasar boyutları ve sol ventrikül duvar kalınlıkları belirlenmiştir. Damar oluşumlarını, kas hücrelerinin aktin filamentlerini, kardiyak hücreleri ve makrofaj işaretçilerini belirlemek için von Willebrand Faktörü (vwf), αSMA, CD31, GATA4, CD34 ve CD68 antikorları kullanılarak immünofloresan boyama yapılmıştır. Elde edilen sonuçlar, önerilen kardiyak yamanın miyokard hasarlarının tedavisi için umut verici bir aday olabileceğini desteklemektedir.Doctoral Thesis Kanserin Moleküler Mekanizmalarını Aydınlatmak için Multi-Omik Verilerin Entegrasyonu: Meme Kanseri Alt Tip Tanımlaması Üzerine Bir Vaka Çalışması(2023) Yazıcı, Miray Ünlü; Güngör, BurcuGelişmiş genomik ve moleküler profilleme teknolojileri, kanser gelişimi ve ilerlemesinin arkasındaki düzenleyici mekanizmaların aydınlatılmasını hızlandırmış ve hedefe yönelik tedavilerin geliştirilmesini kolaylastırmıştır. Bu bağlamda, omik veri türleri arasındaki olası sistematik bağlantıların ve bunların tümör ilerlemesine katkılarının çözümlenmesi oldukça önemlidir. Bu tezde, meme kanserinde (BRCA) genomik ve epigenetik faktörlerin aydınlatılması, hastalık mekanizmalarının ortaya çıkarılması için çoklu omik veri analizine dayanan makine öğrenimi (ML) tabanlı bütünleştirici yaklaşımlar geliştirilmiştir. Bu bütünleştirici yaklaşımlar, gen ifadesi (mRNA), mikroRNA (miRNA) ve metilasyon verilerinden gelen bilgileri birleştirmektedir. Önerilen yöntemler, teşhis ve prognozu içeren hastalık mekanizmaları arasındaki boşluğu kapatmayı amaçlamaktadır. İlk çalışmamızda (3Mint), omik biyobelirteç gruplarının tespiti yoluyla gen seçimini iyileştirmek için biyolojik bilgiyi kullanarak grupların oluşturulmasını ve puanlanmasını gerçekleştirmeyi amaçlıyoruz. İkinci çalışmada (3Mont), yeni geliştirilen pro-gruplama ve önemli belirteçlerin puanlanması bileşenleri ile seçilen özellikler, makine öğrenmesi model geliştirme aşamasında kullanılmaktadır. Sonuç olarak bu tez çalışması, metilasyon verisini 2'li omik veriye (miRNA ve mRNA) dahil ederek daha az biyobelirteç ile BRCA moleküler alt tiplerinin benzer performans metrikleri ile sınıflandırılmasını amaçlamaktadır.Doctoral Thesis Kolon Polipleri için Kolonoskopi ve Histopatoloji Görüntülerinden Yapay Zekâ Destekli Prognostik Belirteç Tespiti(2023) Doğan, Refika Sultan; Yılmaz, BülentDünya Sağlık Örgütü'nün 2023 yılı istatistiklerine göre kolorektal kanser dünya çapında en sık görülen üçüncü kanser türüdür ve tüm kanser vakalarının yaklaşık %10'unu oluşturmaktadır. Çoğu kolon kanseri, kolon mukozasında anormal hücre çoğalması sonucu oluşan poliplerle başlar. Kolon polipleri neoplastik ve neoplastik olmayan olarak iki türe ayrılır ve neoplastik polipler kanser potansiyele sahiptir. Kolonoskopi poliplerin tespitinde en yaygın kullanılan yöntemdir. Kolonoskopun ucundaki aletle poliplerin tespit edilip çıkarılması (polipektomi) mümkündür. Çıkarılan poliplerin neredeyse tamamının Hematoksilen ve Eozin (H&E) boyalı doku slaytları hazırlanıp patologlar tarafından mikroskop altında incelenir. Belirsizlik durumunda, kansere özgü önemli antijen (protein) ekspresyonlarını göstermek için immünohistokimyasal (İHK) analizler yapılır. Bu tezde dört ana çıktı elde edildi: İlk olarak, kolonoskopi videoları ve görüntüleri/kareleri kullanılarak polip tipi/alt tipi, evresi ve malignite potansiyelinin otomatik olarak belirlenmesi ve patoloji raporları ile İHK analiz sonuçlarının etiket olarak kullanılması araştırıldı. İkinci olarak kolonoskopi görüntülerinden, patoloji raporundan ve İHK analiz sonuçlarından elde edilen özellikler kullanılarak histopatoloji görüntülerinden kolon poliplerinin otomatik karakterizasyonu incelendi. Üçüncüsü, kanser potansiyeli gösterebilecek polip tipi/alt tipi, evresi ve olası prognostik özellikler (biyobelirteçler) istatistiksel yaklaşımlar kullanılarak analiz edildi. Son olarak Ki-67 (klon 30-9), CD34 (klon QBend/10), p53 (klon bp53-11), BRAF (klon V600E) , VEGF (klon SP125) ve PD-L1 (klon SP142) belirteçlerine ait 400'den fazla polipin kolonoskopi ve histopatoloji görüntülerini, polip tipini, lokasyonunu, evresini ve IHC analiz sonuçlarını içeren kapsamlı bir veri tabanı oluşturuldu ve bu veri tabanı oluşturuldu. açık kaynak kodlu bir depo olarak bilim camiasıyla paylaşılmaktadır.