Doktora Tezleri
Permanent URI for this collectionhttps://hdl.handle.net/20.500.12573/5800
Browse
9 results
Search Results
Doctoral Thesis Multipl Skleroz ve Bilişsel Bozuklukta Çok Hedefli Farmasötik İlaçları Test Etmek için Beyin Organoidi Modelinin Geliştirilmesi ve Beyin Organoidi Oluşturulması için Alternatif Ekstraselüler Matrisin İncelenmesi(2025) Acar, Büşra; Şen, Alaattin; Demirtaş, Tuğrul TolgaBeyin organoidleri, immün aracılı nörodejeneratif hastalıkların modellenmesi için değerli bir platform sunar. Merkezi sinir sistemini hedef alan otoimmünite, nöroenflamasyon ve demiyelinizasyon ile karakterize edilen multipl skleroz (MS), güçlü in vitro modellerden ve etkili tedavi seçeneklerinden yoksundur. Bu eksiklikleri gidermek amacıyla, ticari ekstraselüler matriks (Matrigel) ve metakrilatlı jelatin (JelMA) kullanılarak MS modellenmiş beyin organoidleri oluşturulmuş; LPS uygulaması ile MS patolojisi indüklenmiş ve fingolimod türevleri terapötik potansiyelleri açısından incelenmiştir. Bulgular ışık ve immünofloresan mikroskobu, Raman spektroskopisi, qRT-PCR ve ELISA ile analiz edilmiştir. Sonuçlara göre, JelMA'nın, farklı hücre organizasyonları sergilemesine rağmen, astrositler, nöral projenitör hücreler ve olgun nöronlar gibi çeşitli nöron tiplerine sahip beyin organoidleri oluşturmakta Matrigel kadar etkili olduğu belirlenmiştir. LPS ile MS modeli başarıyla indüklenmiş; bu da miyelinleşmede azalma (CNPaz'da 2,4 kat) ve inflamasyonda artış (IBA1'de 1,7 kat, GFAP'ta 1,6 kat, NF-κB'de 4,4 kat ve IL-6'da 6,7 kat) ile sonuçlanmıştır. Test edilen bileşiklerden en az biri, ST-1505, miyelinleşmeyi artırdığı (MBP'de 2,9 kat), inflamasyonu azalttığı (GFAP'ta 2,6 kat, TNF-α'da 4 kat, FOXP3'te 2,3 kat, CSF-1'de 2,5 kat) ve bilişsel bozulma ile ilişkili belirteçlerini düşürdüğü (TAU, 1,9 kat) için umut verici bir ilaç adayı olarak öne çıkmıştır.Doctoral Thesis Akut Miyeloid Lösemiyi Hedeflemek için in Silico ve in Vitro Çalışmalar Kullanılarak Dalak Tirozin Kinaz Enziminin SH2 Alanının Araştırılması(2025) Şansaçar, Merve; Akçok, Emel Başak GencerAkut Miyeloid Lösemi (AML), genetik ve epigenetik anormalliklerle karakterize klonal bir malignitedir ve bu karmaşık hastalıkta potansiyel bir terapötik hedef olarak ortaya çıkan moleküllerden biri, amino terminalinde iki SH2 alanı ve bunu takip eden katalitik olarak aktif bir kinaz alanından oluşan Dalak Tirozin Kinaz'dır (Syk). Kansere yol açan anormal proteinlerin aktivasyonunu önlemek için kanser tedavi yöntemlerinde yapılan son çalışmalar, aktif kinaz alanlarına ek olarak SH2 alanlarının da önemli hedefler olduğunu ortaya koymuştur. Bu çalışmada, aday inhibitörler, COCONUT ve ENAMINE olmak üzere iki kütüphanenin taranmasıyla in silico çalışmalar yoluyla tanımlanmıştır. Daha sonra ENAMINE kütüphanesinden seçilen iki aday inhibitör (Z260816155 ve z2155444005) için in vitro bağlanma testleri yürütülmüş ve bağlanma, FRET teknolojisi ve Diferansiyel Taramalı Florimetri Testi (DSF) kullanılarak HEK293 hücrelerinde in vitro olarak doğrulanmıştır. Son olarak, amaç, AML hücrelerinde Syk'nin SH2 bölgelerini hedef alarak protein-protein etkileşimlerini inhibe etmenin biyolojik aktivitelerini araştırmaktır. Aday inhibitörler, THP-1 ve HL-60 hücrelerinde düşük mikromolar konsantrasyonlarda (1-25 µM) hücre canlılığını azaltmış ve kontrol hücrelerine kıyasla ilişkili bir şekilde apoptozu indükleyerek hücre döngüsünün durmasına neden olmuştur Ayrıca, TNF-α ve IL-1β gen ekspresyonunu modüle etmiş ve anti-apoptotik proteinler Bcl-2 ve Bcl-xL'yi etkili bir şekilde baskılamışlardır.Doctoral Thesis Yeni Nesil Bir Kardiyak Yamanın Hazırlanması ve Karakterizasyonu(2024) Yürük, Adile; İşoğlu, İsmail AlperDünya genelinde ölümlerin büyük çoğunluğunu kardiyovasküler hastalıklar (KVH) oluşturmaktadır, KVH kaynaklı miyokard hasarları kalpte mekanik, elektriksel ve yapısal işlev bozukluklarına sebep olmaktadır. Bu sebepten kardiyak yamalar miyokard hasarlarının tedavisinde umut vadetmektedir. Bu tez çalışmasında, ilk katmanı hücresizleştirilmiş perikardın poli-anilin (PANI) nanopartikülleri ile kaplanması ile, ikinci katman ise büyüme faktörü ve alıç özütü içeren poli (laktik-ko-glikolik asit (PLGA))/jelatin elektroeğrilmiş membrandan oluşmaktadır. İkinci katman için membranların fiber çapları 850-1200 nm arasında elde edilmiş ve 28 gün boyunca kontrollü salınım davranışı sergilemişlerdir. Katmanlar hazırlanıp karakterize edildikten sonra biyouyumlu bir doku yapıştırıcısı ile entegre edilmiştir. Çift katmanlı kardiyak yama, 9.093±8.6x10⁻⁴ S/cm iletkenlik, 331±65.1 APTT süresi antikoagülan özellik, 22.70±6.33 MPa çekme dayanımı, %53.58±10.63 uzama oranı, %0.421±0.191 hemoliz oranı ve kardiyomiyosit hücreleri ile %90'dan fazla hücre canlılığı göstermiştir. Tezin son bölümünde, kardiyak yamanın etkinliği sıçan miyokard enfarktüsü (MI) modelinde 28 gün için incelenmiştir. Yama uygulanan gruplar MI grubu ile karşılaştırıldığında fraksiyonel kısalma oranının %44.35'ten %50.46'ya ve ejeksiyon fraksiyonunun %80.73'ten %87.99'a yükseldiğini gösteren kardiyak fonksiyonlarda iyileşme sergilemiştir. Kalp kesitleri, Hematoksilen-Eozin (H&E) ve Masson Trikom boyama yöntemleriyle histolojik olarak incelenmiş, tüm gruplar için miyokard hasar boyutları ve sol ventrikül duvar kalınlıkları belirlenmiştir. Damar oluşumlarını, kas hücrelerinin aktin filamentlerini, kardiyak hücreleri ve makrofaj işaretçilerini belirlemek için von Willebrand Faktörü (vwf), αSMA, CD31, GATA4, CD34 ve CD68 antikorları kullanılarak immünofloresan boyama yapılmıştır. Elde edilen sonuçlar, önerilen kardiyak yamanın miyokard hasarlarının tedavisi için umut verici bir aday olabileceğini desteklemektedir.Doctoral Thesis Kanserin Moleküler Mekanizmalarını Aydınlatmak için Multi-Omik Verilerin Entegrasyonu: Meme Kanseri Alt Tip Tanımlaması Üzerine Bir Vaka Çalışması(2023) Yazıcı, Miray Ünlü; Güngör, BurcuGelişmiş genomik ve moleküler profilleme teknolojileri, kanser gelişimi ve ilerlemesinin arkasındaki düzenleyici mekanizmaların aydınlatılmasını hızlandırmış ve hedefe yönelik tedavilerin geliştirilmesini kolaylastırmıştır. Bu bağlamda, omik veri türleri arasındaki olası sistematik bağlantıların ve bunların tümör ilerlemesine katkılarının çözümlenmesi oldukça önemlidir. Bu tezde, meme kanserinde (BRCA) genomik ve epigenetik faktörlerin aydınlatılması, hastalık mekanizmalarının ortaya çıkarılması için çoklu omik veri analizine dayanan makine öğrenimi (ML) tabanlı bütünleştirici yaklaşımlar geliştirilmiştir. Bu bütünleştirici yaklaşımlar, gen ifadesi (mRNA), mikroRNA (miRNA) ve metilasyon verilerinden gelen bilgileri birleştirmektedir. Önerilen yöntemler, teşhis ve prognozu içeren hastalık mekanizmaları arasındaki boşluğu kapatmayı amaçlamaktadır. İlk çalışmamızda (3Mint), omik biyobelirteç gruplarının tespiti yoluyla gen seçimini iyileştirmek için biyolojik bilgiyi kullanarak grupların oluşturulmasını ve puanlanmasını gerçekleştirmeyi amaçlıyoruz. İkinci çalışmada (3Mont), yeni geliştirilen pro-gruplama ve önemli belirteçlerin puanlanması bileşenleri ile seçilen özellikler, makine öğrenmesi model geliştirme aşamasında kullanılmaktadır. Sonuç olarak bu tez çalışması, metilasyon verisini 2'li omik veriye (miRNA ve mRNA) dahil ederek daha az biyobelirteç ile BRCA moleküler alt tiplerinin benzer performans metrikleri ile sınıflandırılmasını amaçlamaktadır.Doctoral Thesis Kolon Polipleri için Kolonoskopi ve Histopatoloji Görüntülerinden Yapay Zekâ Destekli Prognostik Belirteç Tespiti(2023) Doğan, Refika Sultan; Yılmaz, BülentDünya Sağlık Örgütü'nün 2023 yılı istatistiklerine göre kolorektal kanser dünya çapında en sık görülen üçüncü kanser türüdür ve tüm kanser vakalarının yaklaşık %10'unu oluşturmaktadır. Çoğu kolon kanseri, kolon mukozasında anormal hücre çoğalması sonucu oluşan poliplerle başlar. Kolon polipleri neoplastik ve neoplastik olmayan olarak iki türe ayrılır ve neoplastik polipler kanser potansiyele sahiptir. Kolonoskopi poliplerin tespitinde en yaygın kullanılan yöntemdir. Kolonoskopun ucundaki aletle poliplerin tespit edilip çıkarılması (polipektomi) mümkündür. Çıkarılan poliplerin neredeyse tamamının Hematoksilen ve Eozin (H&E) boyalı doku slaytları hazırlanıp patologlar tarafından mikroskop altında incelenir. Belirsizlik durumunda, kansere özgü önemli antijen (protein) ekspresyonlarını göstermek için immünohistokimyasal (İHK) analizler yapılır. Bu tezde dört ana çıktı elde edildi: İlk olarak, kolonoskopi videoları ve görüntüleri/kareleri kullanılarak polip tipi/alt tipi, evresi ve malignite potansiyelinin otomatik olarak belirlenmesi ve patoloji raporları ile İHK analiz sonuçlarının etiket olarak kullanılması araştırıldı. İkinci olarak kolonoskopi görüntülerinden, patoloji raporundan ve İHK analiz sonuçlarından elde edilen özellikler kullanılarak histopatoloji görüntülerinden kolon poliplerinin otomatik karakterizasyonu incelendi. Üçüncüsü, kanser potansiyeli gösterebilecek polip tipi/alt tipi, evresi ve olası prognostik özellikler (biyobelirteçler) istatistiksel yaklaşımlar kullanılarak analiz edildi. Son olarak Ki-67 (klon 30-9), CD34 (klon QBend/10), p53 (klon bp53-11), BRAF (klon V600E) , VEGF (klon SP125) ve PD-L1 (klon SP142) belirteçlerine ait 400'den fazla polipin kolonoskopi ve histopatoloji görüntülerini, polip tipini, lokasyonunu, evresini ve IHC analiz sonuçlarını içeren kapsamlı bir veri tabanı oluşturuldu ve bu veri tabanı oluşturuldu. açık kaynak kodlu bir depo olarak bilim camiasıyla paylaşılmaktadır.Doctoral Thesis Biyoçipler için Mikro Biyomalzemelerin ve Hücrelerin Görüntü İşleme Yöntemleri ile Otomatik Olarak Sayılması ve Analizi(Abdullah Gül Üniversitesi, Fen Bilimleri Enstitüsü, 2023) Çelebi, Fatma; İçöz, KutayQuantification of tumor cells is essential for early cancer detection and progression tracking. Multiple techniques have been devised to detect tumor cells. In addition to conventional laboratory instruments, several biochip-based techniques have been devised for this purpose. Our biochip design incorporates micron-sized immunomagnetic beads and micropad arrays, necessitating automated detection and quantification not only of cells but also of the micropads and immunomagnetic beads. The primary function of the biochip is to simultaneously acquire target cells with distinct antigens. As a readout technique for the biochip, this study devised a digital image processing-based method for quantifying leukemia cells, immunomagnetic beads, and micropads. Images were acquired on the chip using bright-field microscopy with image objectives of 20X and 40X. Conventional image processing methods, machine learning methods, and deep learning methods were used to analyze the images. To quantify targets in the images captured by a bright-field microscope, color- and size-based object recognition and machine learning-based methods were first implemented. Secondly, color- and size-based object detection and object segmentation methods were implemented to detect structures in bright-field optical microscope images acquired from the biochip. Third, segmentation of the minimal residual disease (MRD) using deep learning. Implemented biochip images comprised of leukemic cells, immunomagnetic beads, and micropads. Moreover, mesenchymal stem cells (MSCs) are stem cells with the capacity for multilineage differentiation and self-renewal. Estimating the proportion of senescent cells is therefore essential for clinical applications of MSCs. In this study, a self-supervised learning (SSL)-based method for segmenting and quantifying the density of cellular senescence was implemented, which can perform well despite the small size of the labeled dataset.Doctoral Thesis Makine Öğrenmesi Yöntemleriyle Antimikrobiyal Peptit Aktivite Tahmini(Abdullah Gül Üniversitesi, Fen Bilimleri Enstitüsü, 2023) Söylemez, Ümmü Gülsüm; Güngör, BurcuAntimicrobial peptides (AMPs) are considered as promising alternatives to conventional antibiotics in order to overcome the growing problems of antibiotic resistance. Computational prediction approaches receive an increasing interest to identify and design the best candidate AMPs prior to the in vitro tests. In this thesis, using the multiple properties of the peptides we aimed to develop machine learning approaches that can predict the antimicrobial activities of the peptides. We have created two datasets for the peptides showing antimicrobial activity against Gram-negative and against Gram-positive bacteria separately. In our first study, ten different physico-chemical properties of the peptides were calculated, and used as features of the peptides. Following the data exploration and data preprocessing steps, a variety of classification models were build with 100-fold Monte Carlo Cross-Validation; and the performance of these models were evaluated. In the second study, we proposed a novel method called AMP-GSM. The method was tested for three datasets, and the prediction performance of AMP-GSM was comparatively evaluated with several feature selection methods and several classifiers. In the last study, using motif matching score with the models of activity against Gram-positive and Gram-negative bacteria, we created novel peptides and predicted the target selectivity of these peptides. The studies presented in this thesis advance the field of computational research by making it easier to predict the possible antimicrobial effects of peptides and to design AMPs in wet laboratory environments.Doctoral Thesis Meme Kanseri Hedefli, Çok Fonksiyonlu, Çapraz Bağlı Misel Nanotaşıyıcıların Geliştirilmesi(Abdullah Gül Üniversitesi, Fen Bilimleri Enstitüsü, 2023) Bayram, Nazende Nur; İşoğlu, Sevil DinçerIn this thesis, we developed two different micelle-based nanocarriers, which are pH-responsive and core cross-linked micelle (CCMs), and specifically target HER2 receptor on breast cancer cells. Intracellularly degradable and stabilized micelles were prepared by core cross-linking and RAFT polymerization in the presence of an acid-sensitive cross-linker. Poly(OEGMA) and poly(SBMA) were used as shell parts of these micelles in order to compare the effect of hydrophilic coatings on nanocarrier characteristics. In the first design, we applied drug conjugation (Doxorubicin) with a cleavable linker while in the second design, we used the encapsulation method for drug loading. Targeted micelles were obtained by coupling of HER2-specific peptides (VSSTQDFP and LTVSPWY) and antibody (Herceptin) to POEGMA and poly (SBMA) based CCMs, respectively. These nanocarriers are designed to be stable in blood circulation but cleavable intracellulary to achieve controlled drug release. Nanocarriers were characterized structurally by FTIR and 1H-NMR spectroscopies for all synthesis and conjugation steps. Moreover, nanocarriers and drug-loaded formulations were investigated by Zetasizer, Nanosight, and TEM/SEM analysis. The results showed that designed nanocarriers have a very high potential for HER2-specific targeted drug release for the treatment of breast cancer. This thesis holds significant importance due to its successful demonstration of two distinct systems exhibiting high stability, pH sensitivity, and high selectivity for HER2-targeted therapy of breast cancer.Doctoral Thesis Protein Yapı Tahmini için Derin Öğrenme Modellerinin Geliştirilmesi(Abdullah Gül Üniversitesi, Fen Bilimleri Enstitüsü, 2022) Görmez, Yasin; Aydın, ZaferThe three-dimensional structure of a protein provides important clues about the function of that protein. Although there have been many studies on protein structure prediction, the problem has still not been solved completely. As it is very difficult to predict the three-dimensional structure of a protein directly, predictions of structural properties of proteins such as secondary structure, solvent accessibility, and torsion angles are carried out first, which are later used as inputs to more elaborate structure estimation tasks. In this thesis, novel deep learning models have been developed by using convolutional neural networks (CNN), graph convolutional networks (GCN) and long-short-term memory (LSTM) recurrent neural networks to predict secondary structure, solvent accessibility and torsion angles of proteins. A rich feature set formed by using PSI-BLAST, HHBlits, physicochemical properties, structural profile matrices, AA index values, and graphs representing the relationship between amino acids were used as inputs to the models. In the first study, a deep learning model was developed by using CNN and GCN layers for secondary structure prediction. In the second study, LSTM layers were added to the first model, which was extended to make solvent accessibility and torsion angle predictions as well using the multi-task learning approach. In both studies, graphs were generated using neighborhood relations between amino acids. In the last study, a novel U-net-based model was designed for secondary structure prediction using CNN, GCN, and LSTM layers. The graph matrices used as input to GCN layers were obtained by using protein contact map prediction. All models were trained, optimized and tested on benchmark data sets. Improvements were obtained in accuracy as compared to the state-of-the-art