Identification of single domain antibodies against SARS-CoV-2 omicron variant via protein-protein docking approaches

Abstract

Omicron, became the dominant variant in 2022 in terms of spreading rate, has managed to evade from an immune system of patients due to its unique mutations. Single domain antibodies (sdAb) which are functionally important parts of conventional antibodies are commonly used for diagnosis and treatment. Although there are many sdAbs developed to combat coronavirus in recent years, their effectiveness against Omicron variant has not been sufficiently tested and the effect of mutations regarding neutralization level is not clear. In this study, structure modelling of 850 sdAb sequences obtained from previous studies were generated using AlphaFold 2 and effectiveness of these sdAbs against Omicron variant was tested via protein-protein docking approach. In the docking process, within a realistic approach, missing residues were completed into Spike protein PDB structures, and Spike protein homotrimer structure in closed state conformation was used. Finally, top 1000 and top 100 scores are determined as a threshold value for different protein-protein docking scoring functions such as HDOCK, PRODIGY and Bluues. sdAbs that have successful results for Omicron variant were listed. There were 4 sdAbs which exceed the threshold values after 2 different docking experiments against the Omicron variant. The scripting codes and methodological approach developed within this thesis can be used against new SARS-CoV-2 variants that may emerge in the future or other diseases.2022 yılında baskın varyant olan Omikron, kendine has mutasyonları sayesinde hastaların bağışıklık sisteminden kaçmayı başarmış, yayılma hızı açısından önceki varyantlara göre oldukça başarılı olmuştur. Geleneksel antikorların işlevsel olarak önemli kısmı olan tek domainli antikorlar (sdAb), tanı ve tedavi amacıyla yaygın olarak kullanılmaktadır. Son yıllarda koronavirüs ile mücadele için geliştirilmiş pek çok sdAb olmasına rağmen bunların Omikron varyantına karşı etkinlikleri yeterince test edilmemiş ve mutasyonların nötralizasyon düzeyine etkisi net değildir. Bu çalışmada, AlphaFold 2 kullanılarak önceki çalışmalardan elde edilen 850 sdAb dizisinin yapı modellemesi oluşturulmuş ve bu sdAb'lerin Omicron varyantına karşı etkinliği protein-protein kenetlenmesi yaklaşımı ile analiz edilmiştir. Protein-protein kenetlenmesi işleminde, gerçekçi bir yaklaşımla, Spike proteini PDB yapılarındaki amino asit rezidü eksiklikleri tamamlandı ve SARS-CoV-2'nin Spike protein homotrimer yapısının kapalı konformasyonu kullanıldı. Son olarak, HDOCK, PRODIGY ve Bluues gibi farklı proteinprotein kenetlenmesi puanlama fonksiyonları için eşik değerler olarak belirlenen top 1000 ve top 100 puanlarının taranması sonucunda, Omikron varyantına karşı 2 farklı kenetlenme deneyi için toplamda 4 adet yüksek oranda başarılı sdAb tespit edilmiştir. Tez kapsamında geliştirilen kod ve deneysel yaklaşımlar yeni çıkabilecek SARS-CoV-2 varyantlarına veya diğer hastalıklara karşı kullanılabilecektir.